Dal maggio 2004 tutti i titoli degli X-Men vennero rinnovati con nuovi look per i personaggi e nuovi spunti della trama. Il rinnovamento denominato X-Men Reload è provocato dalla partenza di Grant Morrison da New X-Men. Come risultato, Chris Claremont è passato da X-Treme X-Men (che è stato cancellato) a Uncanny X-Men, con Alan Davis e Chris Bachalo ai disegni, mentre Chuck Austen (poi sostituito da Peter Milligan) è passato da Uncanny a X-Men (tornato al suo vecchio nome) con Salvador Larroca ai disegni. Inoltre, gli X-Men sono tornati a costumi più tradizionali (se non leggermente rivisti), al contrario delle uniformi di pelle nera ispirate a quelle dei film. Lo status quo stabilito è rimasto per un anno fino all'evento crossover che ha cambiato drasticamente il tono di tutte le serie, House of M, al termine del quale Scarlet pronuncia le parole «Basta mutanti» riducendone e depotenziandone drasticamente la popolazione su Terra-616. Dopo alcuni mesi, in concomitanza con l'evento Civil War, Claremont e Milligan vengono sostituiti rispettivamente da Ed Brubaker (reduce dalla minierie X-Men: Deadly Genesis) e Mike Carey, che modificano la composizione delle due principali X-squadre. Come risultato dell'azzeramento del gene-X, nessun nuovo mutante è nato dalla decimazione fino al crossover Messiah Complex in cui compare una nuova sorgente di energia sotto forma di una neonata, Hope (Speranza), che verrà cresciuta da Cable nel futuro. Durante questo periodo inizia l'arco narrativo Manifest Destiny. Pubblicato fra il 2008 e il 2009, esso fa luce sui cambiamenti avvenuti durante il trasferimento degli X-Men dalla contea di Westchester alla città di San Francisco dove inaugurano la base di Graymalkin Industries che servirà come ambasciata per i mutanti che decideranno di trasferirsi in città, e successivamente sull'isola di Utopia. Carey modifica il titolo di X-Men in X-Men Legacy, concentrandosi sulle avventure non di un X-team, ma di Xavier (prima) e di Rogue (dopo), mentre Brubaker viene sostituito su Uncanny X-Men da Matt Fraction con i disegni di Greg Land e Terry Dodson.
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